主要功能：

■ XY-T331B高級30周早產兒模型具有早產兒的生理特征。體重在2500克以下，身長不到47cm，皮膚柔嫩，呈鮮紅色，表皮菲薄可見血管，面部皮膚松弛，皺紋多，頸肌軟弱，四肢肌張力低下，胎毛多，耳殼軟，乳暈不清，足底紋少，男嬰睪丸未降，女嬰大陰唇不能蓋住小陰唇。

■ 可觀察到生理性黃疸。

■ 早產兒前囟的觸診練習，顱骨骨縫寬，囟門大，囟門邊緣軟。

■ 早產兒在保育箱內的清潔和洗浴練習。

■ 吸痰、鼻飼練習。

 

摘要

目的：分析不同干預時機及干預方法在抗磷脂綜合征（APS）合并妊娠者存在先兆早產或宮頸功能受到影響病例抗早產的效果。

方法：分析2006—2014年北京大學第三醫院收治的127例原發性抗磷脂綜合征合并單胎妊娠患者的臨床資料，依據抗APS干預時機分為未干預、孕前干預、＜孕14周干預及≥孕14周干預的4組，對其中59例存在先兆早產征象或宮頸功能受影響者將抗早產方法分為單純抑制宮縮（A組）、抗APS+抑制宮縮（B組）以及抗APS+抑制宮縮+宮頸環扎術（C組）3種。分析早產風險因素以及不同干預時機下不同抗早產干預方法的孕周終止情況。

結果：早產發生率35.4%。59例有先兆早產征象或宮頸功能受影響，但早產風險因素比較差異無統計學意義（P>0.05）。平均分娩孕周在B組和C組明顯大于A組（P<0.001）。C組平均分娩孕周大于B組（P=0.028）。抗APS聯合抗早產干預組平均分娩孕周明顯大于無抗APS的單純抑制宮縮A組（P<0.001）。孕前干預與孕＜14周干預與APS先兆早產中34周之后和37周之后分娩呈正相關。

結論：APS存在早產風險，孕前或孕14周前開始干預并聯合抗早產治療可以明顯延長先兆早產病例的妊娠時間，增加34周后分娩率和足月產率。

關鍵詞：抗磷脂綜合征；早產；干預；宮頸環扎術

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種復雜的系統性自身免疫病，對妊娠影響表現多樣，除在孕早中期與反復自然流產、妊娠丟失或母體血栓栓塞性疾病有關，在孕中晚期也與子癇前期、HELLP綜合征、尤其是34孕周前的子癇前期及早產等不良產科和圍產結局有關［1］。未干預的APS活產率低于10%［2］。有報道即使給予有效的抗凝藥物等干預，在孕晚期仍然會出現如早產或胎兒生長受限等不良妊娠結局，早產率高達35%［3］。目前，國內外關于APS合并妊娠的治療主要是針對APS的藥物治療，尚未見與產科抗早產措施共結合的處理效應分析的相關研究報道。本研究旨在分析不同干預時機及干預方法對APS合并妊娠者存在先兆早產或宮頸功能受到影響病例的抗早產效果。

1資料與方法

1.1研究對象和分組    2006-2014年9年間北京大學第三醫院收治并分娩的經風濕免疫科確診為原發性抗磷脂綜合征127例單胎妊娠，根據抗APS不同干預時機分為未干預組26例，孕前干預組22例，孕14周前干預組53例，孕14周后干預組26例；其中59例存在先兆早產或宮頸功能受影響者，按照相應癥狀給予的抗早產干預方法有單純抑制宮縮（A組，5例）,抗APS+抑制宮縮（B組，45例）、抗APS+抑制宮縮+宮頸環扎術（C組,9例）。

1.2診斷標準

1.2.1原發性APS    非繼發于其他自身免疫病,需要滿足臨床標準及實驗室標準各一項［4］：臨床標準（滿足以下條件之一）：（1）3次及以上小于10周的自然流產。（2）1次及以上超過10周的胎死宮內。（3）1次或以上因重度子癇前期或胎盤功能下降導致的早產發生；或因胎兒生長受限、胎盤早剝等產科因素導致的早產。實驗室標準（滿足以下條件之一）：（1）2次或間隔12周或以上的血清檢測中發現狼瘡抗凝物（LA）抗體存在。（2）采用標準ELISA檢測方法，2次或間隔12周或以上血清中檢測到中（>40）、高（>80）滴度抗心磷脂抗體（ACL）IgG或IgM存在。（3）采用標準ELISA檢測方法，2次或間隔12周或以上血清中檢測到抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GpⅠ）IgG或IgM。

1.2.2先兆早產    先兆早產指妊娠滿28周至不足37周內出現至少10min 1次的規律宮縮,伴有宮頸管縮短［5］；早產臨產：20min內有4次規律宮縮或60min內有8次宮縮，同時宮頸進行性縮短（≥80％），伴有宮口擴張。早產：按照妊娠時限將發生的早產（preterm birth）分為早期早產（early preterm birth）:發生在28～31+6周的早產；中型早產（moderate preterm birth）:妊娠32～33+6周的早產；輕型早產（mild preterm birth）：早產孕周為34～36+6周［6］。治療性早產：由于產科并發癥或內外科合并癥繼續妊娠將嚴重危及母胎安全有醫療指征性終止妊娠；自發性早產包括未足月臨產分娩和未足月胎膜早破。

1.2.3宮頸機能不全    妊娠期宮頸機能不全為孕中晚期無痛性的宮頸進行性縮短或擴張［6］。非孕期宮頸機能不全診斷標準為非孕期檢查8號黑格式擴宮器無阻力通過宮頸管［7］。

1.3孕期監測和處理

1.3.1臨床監測內容    主要包括母體、胎兒、胎盤及實驗室檢查。實驗室檢查：在首次孕檢時通過檢測其他自身免疫抗體等排除其他自身免疫疾病的存在之后，每4～8周復查相關的抗磷脂抗體滴度同時監測其他指標，如凝血-纖溶系統、血尿常規、血小板聚集力、抗凝血酶Ⅲ、蛋白S等，了解血糖、血脂和甲狀腺功能等代謝指標。母體監測：所有APS妊娠婦女均按照高危妊娠進行規律的個體化產前檢查，除了常規的血壓、體重、宮高、腹圍和尿蛋白等檢測，還包括孕期營養、血壓波動情況、水腫以及宮縮和先兆早產癥狀等的記錄與監測。胎兒監測：臨床上通過宮底高度和子宮寬度評估胎兒大小與孕周符合程度，結合超聲測量胎兒雙頂徑、股骨長、頭圍、腹圍等早期發現宮內生長受限（IUGR）發展趨勢并調整干預方法等。胎盤功能檢測：通過超聲檢測羊水量、臍血流比值、評估胎盤功能，必要時測量胎盤回聲及厚度的變化。

1.3.2抗早產干預方法   對59例有先兆早產的APS孕婦分析母體病史和早產高危因素，經會陰超聲測量宮頸長度及宮頸內口形態變化并描記宮縮曲線等綜合評估和動態觀察。依據宮縮和宮頸變化的不同給予抗早產干預藥物抑制宮縮以及藥物抑制宮縮聯合宮頸環扎術。

宮縮抑制劑：采用硫酸鎂，根據宮縮情況先給予負荷量5g，在10～60min內快速靜脈點滴，繼以1.5～3.0g/h靜點抑制宮縮和隨時調整劑量，宮縮消失8～24h后停藥，根據宮縮情況調整硫酸鎂用量以及實行間斷應用原則。用藥期間監測呼吸、膝反射、尿量及其他副反應。宮頸環扎術：孕期超聲或體檢發現的宮頸口擴張行治療性環扎術，采用McDonald環扎法。對伴有宮縮和宮口擴張的早產臨產者在強化抑制宮縮下入院48h內進行緊急宮頸環扎術。

1.3.3抗APS藥物治療    包括小劑量阿司匹林、低分子肝素鈣單獨應用或聯合應用（在分娩發動或計劃終止妊娠前停藥）；既往血栓史及此次APL高滴度者同時應用免疫抑制劑羥氯喹或潑尼松。

1.4分析指標    抗APS不同干預時機及不同抗早產干預方法對59例APS合并妊娠存在先兆早產或宮頸功能受到影響者的抗早產效果。

1.5統計學方法    應用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，應用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗、q檢驗；計數資料應用卡方檢驗及Fisher精確檢驗。采用二分類Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.159例臨床表現和抗早產干預措施    127例APS合并妊娠中，13例早期流產（10.2%），除外醫學指征治療性終止妊娠的24例（18.9%）早產病例，有59例（46.5%）出現自發性先兆早產征象或宮頸功能受到影響（均無其他需終止妊娠的醫學指征）。其中5例接受單純抑制宮縮抗早產，均為發現先兆早產癥狀后才就診并行APS篩查，有宮縮，超聲檢查宮頸內口開大呈“V”型或“U”型擴張，宮頸縮短或閉合部分小于1.5 cm； 45例接受抗APS+宮縮抑制劑，有宮縮，超聲檢查提示宮頸內口開大呈“V”型或“U”型擴張，宮頸縮短,閉合部分小于1.5 cm；9例接受抗APS+宮縮抑制劑+宮頸環扎術，有宮縮，超聲檢查均提示宮頸縮短伴內口“U”型或”桶狀”全程擴張。僅1例在治療性宮頸環扎術后縫線松動接受了二次援救環扎后出現大量陰道黃色分泌物，疑似感染遂拆除環扎線。

2.259例一般臨床資料分析    將59例有先兆早產征象或宮頸功能不全表現者（研究組）與另外55例無先兆早產征象者（對照組）的早產高危因素等基本情況進行單因素分析，顯示兩組間各因素差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。59例中38例足月產，另有9例中型早產、12例輕型早產，一般臨床治療和早產風險因素對比分析，各因素差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.359例不同抗早產方法對妊娠結局的影響    59例不同抗早產干預方法組間的分娩孕周差異具有統計學意義（F=17.309，P=0.015）。單純宮縮抑制而未抗APS組（A組）平均分娩孕周［（32.8±0.5）］周明顯小于抗APS聯合宮縮抑制劑組（B組）［（36.9±1.9）周］（q=7.193，P<0.01）及抗APS聯合宮頸環扎組（C組）［（38.3±0.9）周］（q=8.209,P<0.01）。C組的平均分娩孕周與B組之間雖然差異無統計學意義（q=3.182，P>0.05），但C組大于B組，而且C組存在更明顯的宮頸變化以及明顯的宮縮基礎，治療性宮頸環扎術仍能發揮延長孕周的作用。

2.4不同抗APS干預時機組不同抗早產方法孕周終止情況分析

2.4.1抗APS不同干預時機組一般臨床資料分析    對59例不同抗APS干預時機四組進行早產高危因素對比分析，不同干預時機組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.4.259例不同干預時機組孕周比較    不同抗APS干預時機組分娩孕周差異具有統計學意義（F=25.866，P<0.001）。未干預組的分娩孕周明顯小于孕前干預組（q=9.533，P<0.01）和孕14周前干預組（q=10.288,P<0.01）及孕14周后干預組（q=4.389，P<0.05）；孕前干預組與孕14周前干預組分娩孕周之間差異無統計學意義（q=2.760，P>0.05）, 孕前干預組的分娩孕周明顯大于孕14周后干預組（q=6.897，P<0.01）；孕14周前干預組分娩孕周顯著大于孕14周后干預組（q=7.988，P<0.01）。

除外5例無抗APS的未干預組，比較不同APS干預時機聯合不同抗早產干預措施的>34周以及>37周的分娩率，差異均無統計學意義（P=0.550，P=0.187）。見表4。

2.4.3各不同干預時機組以及抗早產干預方法二分類Logistic回歸分析    將APS的各不同干預時機組以及抗早產干預方法作為自變量，進行二分類Logistic回歸分析發現，孕前干預與孕＜14周干預與APS先兆早產中37周之后分娩有關（OR=32.466，95%CI：3.798～277.559，P=0.001；OR=42.675，95%CI：5.999～303.545，P<0.001）。

3討論

在早產單一方面研究時，國內外大多數人并不一定將APS作為早產的風險因素，但從APS對妊娠影響另一方面研究時就會發現APS不僅與反復自然流產、早中孕期妊娠丟失或母體血栓栓塞性疾病有關，也與孕中晚期子癇前期、HELLP綜合征、尤其是34孕周前不明原因早產等不良產科和圍產結局有關 ［1］ 。對既往有不良孕產史包括不明原因早產者進行APS早期篩查及識別是降低再次妊娠不良妊娠結局的預警信息［8］。我們對127例APS合并妊娠不同干預時機對妊娠結局的影響研究中發現孕前或孕14周前對APS進行篩查及抗APS干預的足月產率較高，未干預組的流產率和早產率最高（P<0.001）［9］。但是，APS合并妊娠者是否有早產傾向或臨床表現，如何將抗APS與抗早產并用改善APS妊娠者的結局，相關報道少見。目前國內外關于APS合并妊娠的治療主要是針對APS的藥物治療，尚未見與產科抗早產措施共結合的處理效應分析的相關研究報道。我們對127例APS合并妊娠者抗APS結合抗早產措施的臨床觀察資料進行分析總結，旨在提出不同抗APS干預時機聯合必要的抗早產干預方法對存在先兆早產或宮頸功能受到影響病例可見的抗早產效應。

3.1APS與早產  不同的研究顯示APS妊娠的早產率波動在11%～66%［3，10］。在1個包含1000個APS病例的多中心研究中，早產率為35%。目前對于APS早產原因的研究大多限于早發子癇前期或胎兒生長受限導致的醫學指征下的終止妊娠［10］。在本組資料研究發現127例APS合并妊娠中自發性早產的發生率為16.5%，因此APS妊娠者發生的早產既包含伴發子癇前期或胎兒因素的醫學指征性早產，也存在潛在的早產傾向。本組資料中有5例以先兆早產為臨床表現，繼后發生早產并明確診斷為APS，但僅僅抗早產未能對因性抗APS，則平均終止孕周較早。

本研究中對接受各種干預治療組的早產高危因素進行對比分析，雖然母體因素在各組間分布差異均無統計學意義（P＞0.05），但仍可見到有59例存在先兆早產征象而且宮縮及宮頸變化也不盡相同。可見注意防范APS早產的發生在臨床中很重要。在早產的預測方面，母體高危因素聯合宮頸長度測量預測早產的特異度和敏感度均優于單獨測量宮頸長度并且可以提高無癥狀早產的檢出率［11-13］。我們可以看到，本組資料中，有早產征象與無早產征象的APS妊娠者的早產風險因素差異并沒有統計學意義。但是我們多年一直非常關注APS疾病本身的致早產性或致早產問題。通過高危管理，我們及時發現了此類患者中存在的先兆早產征象和宮頸變化及明顯的宮頸功能障礙的存在。本研究聯合APS母體高危因素以及宮縮曲線、超聲動態監測宮頸長度變化等主動發現先兆早產及宮頸機能受損，通過較準確的防范監管以及依據宮頸變化實施個體化的抗早產措施的實施，在抗APS治療聯合不同抗早產措施方面，即使在宮頸變換明顯，宮頸管全程開大和胎囊突出陰道情況下同時輔以宮頸環扎術，仍然獲得最好的平均分娩孕周，最大程度改善了產科和圍產結局，而且在不同抗早產措施組間都獲得較高34周后和37周后分娩率。

3.2APS治療聯合抗早產干預對妊娠終止孕周影響  目前國內外研究顯示自早孕期開始應用肝素及阿司匹林聯合治療APS能夠顯著增加APS中復發性流產者活產率，但是早期早產等發生率仍然較高［2，14］。因此，單純依靠抗APS干預減少早產的發生還顯不足。我們曾報道即使存在明顯宮縮和宮頸變化的的早產臨產者應用合理的抗早產治療也能夠明顯延長孕周和增加34周后的分娩率［15］。在本組資料中，即使存在宮頸變化同時伴有較強宮縮，但在抗APS聯合宮頸環扎或宮縮抑制干預下，都可以獲得較無APS干預的單純宮縮抑制病例組的較高的34周后以及37周后分娩率，可見針對母體疾病的對因治療和針對臨床癥狀的對癥處理都是必要的治療手段，多方著手聯合應用才能獲得最佳療效。

在本研究中，不同抗APS干預時機者聯合不同抗早產措施都提高了34周后以及37周后分娩率，這樣的結果提示針對宮縮和宮頸的具體變化給予對應的抗早產手段都可以有效阻抑早產的發生或先兆早產的進程。不過同時提示及時抗APS治療更是減少早產尤其是降低早產程度的關鍵。無抗APS者即使給予抑制宮縮，但平均分娩孕周明顯小于聯合干預組。抗APS的干預時機是影響妊娠終止孕周的重要因素，我們已發現孕＜14周前抗APS干預與足月分娩呈正相關（OR=5.515，95%CI：1.876～16.215，P=0.027）［9］。在本研究中，同樣發現孕前干預和孕＜14周干預在APS妊娠存在先兆早產表現病例與34周后和37周之后分娩呈正相關。可見，聯合對癥性的抗早產處理，APS的干預時機是影響分娩孕周的因素，孕前及孕14周前進行APS干預能夠最大程度的延長分娩孕周和增加足月產率。

本研究結果顯示，APS存在早產風險，APS先兆早產病例的管理更需要聯合抗APS與產科共同協同抗早產。監測、預防與治療并重，即使經歷多次不良孕產史或已經存在明顯的宮縮和宮頸擴張的早產傾向的APS妊娠孕婦仍可以提高妊娠終止的孕周數獲得良好的母兒結局。